No ano de 1962, foi eleito presidente da UNE (União Nacional dos Estudantes) e, no mesmo ano, foi um dos fundadores da AP (Ação Popular), organização de esquerda ligada à Igreja Católica. Com o Golpe de 1964, teve de fugir do País, seguindo primeiro para a Bolívia e, depois, para a França.
Abandonou o curso de engenharia, mas conseguiu retornar para o Brasil em 1965. No entanto, foi novamente perseguido pelo regime e decidiu exilar-se no Chile, onde faria mestrado em economia e conheceria sua mulher, a bailarina Monica Allende, mãe de seus dois filhos, Verônica e Luciano.
No Chile, concluiu seus estudos, foi professor da Cepal (Comissão Econômica para a América Latina e o Caribe) e trabalhou na vida acadêmica até a deposição do presidente Salvador Allende, em 1973. De lá, embarcou para os Estados Unidos, onde doutorou-se em Ciências Econômicas na Universidade de Cornell.
Regressou para o Brasil em 1977, dois anos antes da promulgação da Lei de Anistia, e teve uma candidatura a deputado pelo MDB (Movimento Democrático Brasileiro) impugnada pelo regime no ano seguinte. Também deu aulas na Unicamp (Universidade de Campinas).
Foi um dos fundadores, em 1988, do PSDB (Partido da Social Democracia Brasileira); no mesmo ano, foi um dos candidatos derrotados nas eleições para a Prefeitura de São Paulo. Em 1990, retornou à Câmara dos Deputados e, em 1994, elegeu-se senador. No ano seguinte, assumiu o Ministério do Planejamento. Deixou o cargo em 1996 para disputar pela segunda vez a Prefeitura de São Paulo. Ficou em 3º lugar.
Serra voltou a assumir em 1998 um ministério no governo Fernando Henrique Cardoso (1995-2002), dessa vez a pasta da Saúde, onde ganhou enorme popularidade por conta da implementação dos remédios genéricos e da criação de um programa de combate a AIDS reconhecido internacionalmente.
Deixou o cargo no início de 2002 para se candidatar à Presidência da República. Chegou ao segundo turno, mas perdeu para Lula (PT) por 61,27% a 38,73%.
Em novembro de 2003, Serra foi eleito presidente nacional do PSDB. Deixou o cargo em 2005, ano em que assumiu a Prefeitura de São Paulo após derrotar a petista Marta Suplicy. Um ano depois, saiu do posto para concorrer ao governo do Estado paulista.
Eleito, permaneceu governador até maio deste ano, quando lançou-se pela segunda vez como pré-candidato à Presidência da República. É tido como centralizador em sua maneira de gerenciar problemas administrativos, além de ser conhecido por trabalhar durante a madrugada.
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